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20/07/20
Interview du Pr. Olivier HERMINE

Le Pr Olivier Hermine (AP-HP, Necker), petit-fils de Gaëtan Hermine, l’un des premiers instituteurs guyanais, est en Guyane jusqu’à aujourd’hui pour mettre en place un essai associant la corticothérapie au tocilizumab. Cette molécule présente l’intérêt de diminuer l’hyperinflammation chez les patients développant une forme grave de Covid-19.

Pr Olivier Hermine, pouvez-vous vous présenter ?

Je suis chef du service Hématologie à l’hôpital Necker (Paris XVe). Je suis directeur de recherche à l’Inserm à l’Institut Imagine. Je suis membre de l’Académie des sciences et je coordonne un Labex sur les globules rouges.

Pour quelle raison êtes-vous en Guyane actuellement ?

Je suis venu ici pour essayer de mettre en place un protocole de traitement du Covid-19 qui s’appelle Corimuno. On vient d’obtenir les résultats du travail que nous avons mené les trois derniers mois. On commence à voir sortir des standards de traitement qui semblent très efficaces, notamment la corticothérapie à forte dose. Elle augmente la survie des patients les plus graves. En revanche, elle est délétère pour les patients les moins graves. L’utiliser en préventif n’est donc pas une bonne idée. Il faut le réserver à des patients sous oxygène et éventuellement à la CRP augmentée. Nous utilisons aussi un anticorps, le tocilizumab. Il semble montrer une efficacité pour diminuer le passage en réanimation des patients les plus graves. Cela enlève donc de la pression sur les lits de réanimation, notamment en Guyane.

Vous avez déjà utilisé ce traitement en Île-de-France. Pourquoi poursuivre en Guyane ?

L’objectif est de montrer que ce qu’on a vu de façon rétrospective sur les patients que nous avons traités en Île-de-France, que la combinaison de corticoïdes et de tocilizumab s’accompagne de zéro événement. Les événements, c’était le passage en réanimation ou le décès. Notre échantillon n’était pas très élevé. L’idée est de mettre en place en Guyane, parce que le pic épidémique a été retardé par rapport à l’Hexagone, un protocole qui compare la déxaméthasone – un traitement que l’on utilise dans le monde entier – et une combinaison tocilizumab et dexaméthasone. Puis de voir si cette combinaison améliore le nombre de passages en réanimation et de décès par rapport à la dexaméthasone seule.

Cette combinaison était-elle déjà utilisée en Guyane ?

Non. Le tocilizumab est une molécule enregistrée dans la polyarthrite rhumatoïde et dans ce qu’on appelle l’orage cytokinique associé à certains traitements du cancer que sont les CAR-T Cells. Mais elle n’est pas enregistrée pour le Covid-19. Mais comme il y a une démonstration importante de son efficacité, on le propose comme traitement. Pour qu’il puisse être proposé, il faut que ce soit dans le cadre d’un essai clinique qui évalue son efficacité et sa toxicité éventuelles.

Qu’est-ce qui vous a mis sur la piste du tocilizumab ?

On s’est vite rendu compte que le Covid-19 est une infection virale. Il provoque une atteinte pulmonaire et une atteinte sur d’autres organes. Et que cela s’accompagne d’une hyperinflammation avec en particulier des taux d’interleukin-6 (IL-6) très élevés chez les patients. On sait qu’on peut bloquer les récepteurs à cette molécule avec le tocilizumab. On avait l’exemple de ces fameux CAR-T Cells. L’orage cytokinique a deux conséquences : d’abord léser les tissus et augmenter le risque de thrombose, puis, quand il y a trop d’inflammation, tuer la réponse immunitaire. Les patients subissent donc la double-peine : des lésions tissulaires et des thromboses, et pas de réponse spécifique pour faire disparaître le virus.

D’où l’idée de bloquer l’interleukin-6…

On s’est dit que si on bloquait cette réponse en bloquant l’interleukin-6, on allait diminuer l’inflammation dans le poumon pour permettre au patient de mieux respirer et de ne pas aller en réanimation, ensuite de faire moins de thromboses, d’embolie pulmonaire en particulier, et enfin d’avoir une réponse anti-infectieuse meilleure. C’est un peu la même chose avec les corticoïdes. C’est intéressant, car la dexaméthasone, normalement, est immunosuppresseur. Souvent, il induit des infections virales, comme l’herpès ou le zona, qui induisent des infections bactériennes comme la tuberculose et des infections parasitaires en Guyane. Ce qu’on a compris, c’est que les corticoïdes, en phase inflammatoire, ne sont pas immunosuppresseurs. Ils permettent d’augmenter la réponse. C’est pourquoi on les utilise dans les tuberculoses méningées. C’est pourquoi la compréhension biologique de la maladie est importante.

En avez-vous constaté les effets ?

Cela permet de réduire la mortalité. Au début, en Région parisienne, elle était entre 40 et 75 % des patients hospitalisés, selon les études. Aujourd’hui, on est à moins de 15 %. Et en Guyane, vous êtes à moins de 5 %. Les traitements par corticoïdes sont très efficaces. Ajouter le tocilizumab peut éviter que pas mal de patients passent en réanimation.

Combien de patients ont été inclus dans votre essai ?

Dans l’essai précédent Corimuno, nous avons inclus 800 patients en même pas un mois. Nous avons essayé plein de molécules anti-inflammatoires. Celle qui émerge, c’est le tocilizumab, avec les corticoïdes. Pour les autres, je ne sais pas encore.

Pourquoi poursuivre en Guyane ?

On ne voulait pas faire de la médecine expérimentale en Guyane. Ce que l’on souhaitait, c’est faire bénéficier aux Guyanais de ce qu’on a acquis au cours des trois derniers mois. La combinaison semble ne provoquer aucun événement.

L’essai Corimuno comporte également un bras avec le plasma de convalescent, qui a fait polémique en Guyane…

La communication qui a été faite a provoqué beaucoup d’interprétations. Certains ont eu le sentiment qu’on allait injecter du plasma de personnes contaminées à des cobayes. Je ne sais pas si le plasma est efficace, mais ce qu’on a découvert, c’est qu’iI existe un sous-groupe de patients, ceux qui ont un déficit immunitaire, qui sont incapables de produire des anticorps contre le Covid et développent une forme un peu chronique de Covid. Ils ne vont pas en réanimation car ils n’ont pas la forme hyperinflammatoire aiguë, mais il se dégrade progressivement, parce qu’il n’arrive pas à éliminer le virus. On a vu rapidement qu’en leur injectant du plasma de patient infecté, ils guérissent en quarante-huit heures. C’est miraculeux. Aujourd’hui, on ne fait même plus d’essai : on leur donne dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU). Aujourd’hui, si des patients étaient dans cette catégorie-là, il faudrait leur donner, non de façon expérimentale, mais de façon thérapeutique. Il y a encore deux mois, on ne le savait pas.

Avez-vous constaté une évolution dans la prise en charge des patients atteints de Covid-19, depuis mars ?

Trois choses ont changé :

La prise d’anticoagulants. Ce qui semble ressortir, c’est que chez les patients inflammatoires, il faut se mettre à une anticoagulation efficace et pas seulement à visée prophylactique ;
La ventilation. Au début, le dogme était qu’il fallait intuber les patients le plus vite possible. Ces patients avaient ce qu’on appelle une hypoxie heureuse : ils avaient une saturation très basse mais ne le sentaient pas. D’un coup, ils étaient en détresse respiratoire, on intubait à toute vitesse et ils mouraient. Pour prévenir ça, on les intubait très tôt, on ne faisait pas de ventilation non invasive (VNI ou optiflow). On craignait de produire des aérosols et d’infecter tout le monde, et que ce ne soit pas efficace pour ces patients. Or, aujourd’hui, on sait qu’il faut faire l’inverse. Quand ils ont des problèmes de ventilation, il faut surtout essayer de faire de la VNI et de l’optiflow. Cela peut permettre de ne pas être intuber. L’intubation provoque des complications mécaniques sur le poumon. Les patients restent intubés cinq à huit semaines et, souvent, meurent de surinfection. Avec la VNI et l’optiflow, on peut les sevrer en oxygène. Ça a été un changement radical dans la prise en charge ;
La corticothérapie, que j'ai déjà évoquée.

Tout cela a contribué à réduire la mortalité.

Quel est le profil des patients qui décèdent ?

Il y a des groupes pour lesquels c’est encore compliqué. On le constate en Guyane. Ce sont des personnes de plus de 80 ans, en perte d’autonomie. Le Covid, la fièvre jaune, le palu leur sera fatal. Ensuite les patients ayant des cancers en phase terminale ou non contrôlé. Il faut donc protéger les personnes âgées, pour qu’elles ne soient pas infectées. Ici, j’ai vu des patients de 90 ans sous optiflow. C’est bien ! Dans l’Hexagone, ceux-là n’étaient pas admis en réanimation. Enfin, il y a le groupe des patients diabétiques, des patients souffrant d’obésité morbide, des patients ayant une insuffisance rénale et qui sont dialysés. Pour ceux-là, la corticothérapie et le tocilizumab peuvent avoir un résultat. Il faut rappeler que pour 85 % des patients, le Covid est comme un rhume. Sur les 15 % restant, une grande majorité va guérir avec des mesures symptomatiques. Restent les 5 % qui sont oxygénodépendants. C’est pour ceux-là qu’on cherche. Le but est de diminuer la pression sur la réanimation et la mortalité.

Votre essai a également connu des problèmes de communication, après les premiers résultats. Pourquoi ?

C’est un essai de temps de guerre. On n’a pas prévu des effectifs au départ. On voulait analyser en direct, avec des techniques statistiques. On faisait des analyses tous les jours. Nous remontions les données tous les jours, avec des analyses à J4, J14, J28, J90. Nous voulions 30 % d’amélioration en termes de mortalité ou de passages en réanimation avec 1 % de chances de se tromper. Les Américains ont fixé 15 % d’amélioration avec 20 % de risques d’erreur. Il se trouve qu’on a eu des résultats positifs. Nous avions la pression du comité de santé publique à l’époque pour avoir des résultats très vite parce qu’il fallait préempter les médicaments très rapidement. Les Américains étaient prêts à tout acheter. On a donc communiqué avant d’avoir fait le monitoring de l’essai, c’est-à-dire avant d’avoir vérifié que les données dans l’ordinateur étaient vraies. Le monitoring, ça prend entre deux et six mois. On nous a reproché d’avoir communiqué trop tôt, que nos résultats ne soient peut-être pas vrais. Nous avons eu une inspection de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), un double monitoring… Et le résultat a été le même. On est donc sûr du résultat.

Que vous inspirent les doutes sur la recherche ?

Quand on fait des choses, il faut les évaluer. Ce sont des choses qui sont déjà connues. L’idée est de faire mieux que ce qu’on faisait avant. On est obligés de passer par la recherche clinique. Beaucoup d’articles démontrent que les patients qui rentrent dans de la recherche clinique ont une survie meilleure, globalement. On a toujours un standard de traitement. On essaie de faire mieux. Il y a des verrous de sécurité. Ici, en Guyane, il y aura un comité de surveillance (DSMB). Les Guyanais bénéficient de toute la connaissance accumulée en commençant par la Chine, puis l’Italie, puis les Etats-Unis et le Royaume Uni, et enfin la France hexagonale.

Comment cela se passera-t-il en Guyane ?

On expliquera aux patients le protocole. On leur fera signer un consentement, que le médecin doit également signer. Tout cela est vu par un comité d’éthique, un comité de protection des personnes. L’essai est également inspecté par l’ANSM. C’est la garantie que l’on ne fait pas d’expérimentation sauvage. Le traitement consiste en une injection qu’éventuellement on renouvelle le troisième jour. On inclut 30 patients dans le bras avec le traitement et 30 dans le bras standard. Puis on fait l’analyse à J7 puis à J14. Si on voit une différence, on arrête en disant que c’est efficace. S’il n’y a aucune différence, on arrête aussi. Si on voit que c’est mieux mais pas assez significatif, on peut ajouter deux fois soixante patients dans chaque bras. Maintenant que l’épidémie repart en Île-de-France, il est possible que l’essai démarre en Guyane et se poursuivre là-bas.

Pr Olivier Hermine (AP-HP, Necker), grandson of Gaëtan Hermine, one of the first teachers in Guyana, is in French Guiana until today to set up a trial combining corticosteroid therapy with tocilizumab. This molecule has the benefit of reducing hyperinflammation in patients developing a severe form of Covid-19.

Pr Olivier Hermine, can you introduce yourself?

I am the head of the Hematology department at Necker Hospital (Paris XV). I am a research director at Inserm at the Imagine Institute. I am a member of the Académie des Sciences and I coordinate a Labex on red blood cells.

Why are you in French Guiana now?

I came here to try to set up a treatment protocol for Covid-19 called Corimuno. We just got the results of the work we have been doing for the past three months. We are starting to see standards of treatment that seem very effective, especially high-dose corticosteroid therapy, come out. It increases the survival of the most serious patients. On the other hand, it is deleterious for the less serious patients. So using it as a preventive measure is not a good idea. It should be reserved for patients on oxygen and possibly for increased CRP. We also use an antibody, tocilizumab. It seems to show an effectiveness in reducing the passage in intensive care of the most serious patients. This therefore takes the pressure off the intensive care beds, especially in French Guiana.

You have already used this treatment in Île-de-France. Why continue in French Guiana?

The objective is to show that what we have seen retrospectively on the patients we have treated in Île-de-France, that the combination of corticosteroids and tocilizumab is accompanied by zero events. The events, it was the passage in resuscitation or the death. Our sample was not very large. The idea is to set up in French Guiana, because the epidemic peak was delayed compared to France, a protocol which compares dexamethasone - a treatment that is used all over the world - and a combination tocilizumab and dexamethasone. Then see if this combination improves the number of resuscitation passages and deaths compared to dexamethasone alone.

Was this combination already used in French Guiana?

No. Tocilizumab is a molecule registered in rheumatoid arthritis and in what is called cytokine storm associated with certain cancer treatments, CAR-T Cells. But she is not registered for Covid-19. But since there is an important demonstration of its effectiveness, it is proposed as a treatment. For it to be offered, it must be in a clinical trial that assesses its potential efficacy and toxicity.

What got you on the trail of tocilizumab?

It was quickly realized that Covid-19 is a viral infection. It causes lung damage and damage to other organs. And that this is accompanied by hyperinflammation with in particular very high levels of interleukin-6 (IL-6) in patients. It is known that receptors for this molecule can be blocked with tocilizumab. We had the example of those famous CAR-T Cells. The cytokine storm has two consequences: first, it damages the tissue and increases the risk of thrombosis, and then, when there is too much inflammation, kills the immune response. Patients therefore suffer double pain: tissue damage and thrombosis, and no specific response to make the virus disappear.

Hence the idea of blocking interleukin-6 ...

We thought that if we blocked this response by blocking interleukin-6, we would decrease the inflammation in the lung to allow the patient to breathe better and not to go to intensive care, then to have fewer thromboses, pulmonary embolism in particular, and finally to have a better anti-infectious response. It's a bit the same with corticosteroids. This is interesting, because dexamethasone normally is immunosuppressive. Often it induces viral infections, such as herpes or shingles, which induce bacterial infections such as tuberculosis and parasitic infections in French Guiana. What we understand is that corticosteroids, in the inflammatory phase, are not immunosuppressive. They increase the response. This is why they are used in meningeal tuberculosis. This is why biological understanding of the disease is important.

Have you seen the effects?

This helps reduce mortality. At the beginning, in the Paris region, it was between 40 and 75% of hospitalized patients, according to studies. Today, we are less than 15%. And in French Guiana, you are less than 5%. Corticosteroid treatments are very effective. Adding tocilizumab can prevent many patients from going into intensive care.

How many patients were included in your trial?

In the previous Corimuno trial, we included 800 patients in just one month. We have tried lots of anti-inflammatory molecules. The one that emerges is tocilizumab, along with the corticosteroids. For the others, I don't know yet.

Why continue in French Guiana?

We did not want to do experimental medicine in French Guiana. What we wanted was to give Guianese people what we had acquired in the past three months. The combination seems to cause no event.

The Corimuno trial also features an arm with convalescent plasma, which has caused controversy in French Guiana ...

The communication that was made provoked many interpretations. Some people felt that they were going to inject plasma from people infected with guinea pigs. I don't know if plasma works, but what we found out was that there is a subgroup of patients, those with immune deficiency, who are unable to produce antibodies to Covid and develop a somewhat chronic form of Covid. They do not go into intensive care because they do not have the acute hyperinflammatory form, but it gradually degrades, because it cannot eliminate the virus. We quickly saw that by injecting them with plasma from an infected patient, they healed in 48 hours. It’s miraculous. Today, we don't even test it anymore: we give them under a temporary authorization for use (ATU). Today, if patients were in this category, they should be given, not experimentally, but therapeutically. We didn't know that until two months ago.

Have you noticed an evolution in the care of patients with Covid-19 since March?

Three things have changed:

Taking anticoagulants. What seems to emerge is that in inflammatory patients, effective anticoagulation and not just for prophylaxis should be started;
Ventilation. At first, the dogma was to intubate patients as quickly as possible. These patients had what is called happy hypoxia: they had very low saturation but did not feel it. All of a sudden they were in respiratory distress, we were intubating at full speed and they were dying. To prevent this, we intubated them very early, we did not provide non-invasive ventilation (NIV or optiflow). There was concern that aerosols would be produced and everyone would be infected, and that it would not be effective for these patients. Today, we know that we have to do the opposite. When they have ventilation problems, try to make NAV and optlow flow especially. This can help prevent intubation. Intubation causes mechanical complications on the lung. Patients remain intubated for five to eight weeks and often die from secondary infection. With NIV and Optiflow, they can be weaned off of oxygen. It was a radical change in the care;
Corticosteroid therapy, which I have already mentioned.

All of this has helped reduce mortality.

What is the profile of patients who die?

There are groups for which it is even complicated. We can see it in French Guiana. These are people over 80, with a loss of autonomy. The Covid, yellow fever, malaria will be fatal to them. Then patients with terminal or uncontrolled cancers. We must therefore protect the elderly, so that they do not become infected. Here I have seen 90 year old patients on optiflow. It's good ! In France, these were not admitted to intensive care. Finally, there is the group of diabetic patients, morbidly obese patients, patients with renal failure who are on dialysis. For these, corticosteroid therapy and tocilizumab may work. It should be remembered that for 85% of patients, Covid is like a cold. Of the remaining 15%, a large majority will heal with symptomatic measures. The remaining 5% are oxygen-dependent. These are the people we are looking for. The aim is to reduce the pressure on resuscitation and mortality.

Your trial also experienced communication problems after the first results. Why ?

This is a wartime essay. We did not foresee a workforce at the start. We wanted to analyze live, with statistical techniques. We were doing analyzes every day. We went up the data every day, with analyzes on D4, D14, D28, D90. We wanted 30% improvement in terms of mortality or resuscitation with 1% chance of being wrong. Americans have set 15% improvement with 20% risk of error. We happened to have had some positive results. We had pressure from the public health committee at the time to get results very quickly because you had to preempt the drugs very quickly. The Americans were ready to buy everything. We therefore communicated before monitoring the test, that is to say before verifying that the data in the computer was true. Monitoring takes between two and six months. We have been criticized for communicating too early, that our results may not be true. We had an inspection by the National Medicines Safety Agency (ANSM), a double monitoring ... And the result was the same. We are therefore sure of the result.

What do you think about doubts about research?

When you do things, you have to evaluate them. These are things that are already known. The idea is to do better than what we did before. We have to go through clinical research. Many articles show that patients who enter clinical research have better survival overall. We always have a standard of treatment. We try to do better. There are security locks. Here in French Guiana there will be a Supervisory Board (DSMB). The Guianese people benefit from all the knowledge accumulated starting with China, then Italy, then the United States and the United Kingdom, and finally hexagonal France.

How will it be in French Guiana?

The protocol will be explained to the patients. They will be made to sign a consent, which the doctor must also sign. All this is seen by an ethics committee, a committee for the protection of individuals. The test is also inspected by the ANSM. It’s the guarantee that we don’t experiment wildly. The treatment consists of an injection which may be repeated on the third day. 30 patients are included in the treatment arm and 30 in the standard arm. Then we do the analysis on D7 and then on D14. If you see a difference, you stop saying it's working. If there is no difference, we stop too. If we see that it is better but not significant enough, we can add two times sixty patients in each arm. Now that the epidemic is returning to Île-de-France, it is possible that the trial will start in French Guiana and continue there.